标靶药物是如何诞生的？让癌症治疗露出曙光的那些科学家们
2018/07/30|
·作者／李纪洁、罗鸿、泛科学编辑部
从古埃及的纸莎草文献到秘鲁印加帝国的古木乃伊体内，都可见到人类饱受癌症侵扰的证据。而在医疗昌明的现代，癌症仍然高居国人十大死因的首位。人类与癌症缠斗了数千年，难道没有有效的治疗方式，终结这长年来的恶梦吗？
在明星标靶药物伊马替尼（imatinib）于 2001 年出现之前，常见的癌症治疗方法包含了手术、放射线治疗和化学治疗。但这些疗法皆无法针对癌细胞进行治疗，也都有相对严重的副作用。今年（2018）的唐奖生技医药奖颁给三位美国知名的科学家：东尼？杭特（Tony Hunter）、布莱恩？德鲁克尔（Brian J. Druker）、约翰？曼德森（John Mendelsohn），他们的研究开启了针对癌细胞进行癌症「标靶治疗」的新纪元。
宛如对癌症专用神奇子弹的标靶药物到底机制是什么？它又是如何诞生的呢？
开启标靶药物研发滥觞的「酪胺酸磷酸化机制」
能成为第一个知道（科学新发现）的人，真的是非常好的感受。──东尼？杭特博士，2017 访谈
故事从头说起，在 1980 年代东尼？杭特博士进行生化研究时，科学界仅知两种胺基酸：苏胺酸（Threonine）与丝胺酸（Serine）有磷酸化（Phosphorylation）的现象。磷酸化意指「在分子上加上磷酸根（PO32-）」，这个作用在生物化学中有很重大的效用，可能会造成截然不同的讯息传递（signaling），甚或大幅影响原有蛋白质的功能。而杭特博士在科学上的主要贡献，在于他研究会引发癌症的多瘤性病毒（polymavirus）的蛋白激酶（protein kinase）时，误打误撞发现其作用是磷酸化第三种胺基酸酪胺酸（tyrosine）；在后续的实验中，更进一步证实了多瘤性病毒与劳斯肉瘤病毒（Rous sarcoma virus）致癌的转化蛋白都是酪胺酸激酶（tyrosine kinase, TK），这个发现暗示了失控的酪胺酸磷酸化机制是癌症起源的关键，更进一步成为现今标靶药物研发的滥觞。
为什么这样一个蛋白质的化学变化会有如此剧烈的影响？我们要回过头来从细胞内的沟通谈起，当细胞接收到外来生长讯号，此讯号会一个蛋白质传一个蛋白质地将讯号送到细胞核中，对 DNA 进行调控，影响生长、分化、代谢等重要的生理行为，这样的沟通即是细胞内的「讯息传递」机制。把讯息传递想象成一场接力赛，在这场接力赛中，每位跑者都是不同的化学物质，这些化学物质接力传讯的结果，最终会引发细胞重要的各种生理行为。
生物体中有非常多种酪胺酸激酶，它们在讯息传递的接力赛中主要扮演最前头的跑者，会改变下游蛋白质的结构（替蛋白质中的酪胺酸加上磷酸根），从而影响细胞的生长、分化、迁移、代谢、细胞凋亡等等重要的生理行为。依照作用的位置，酪胺酸激酶可分成两类：在细胞膜上的受体酪胺酸激酶（receptor TK）及细胞质内的酪胺酸激酶。而若是细胞不正常大量表现酪胺酸激酶或蛋白磷酸酶（tyrosine phosphatase，功能跟激酶相反）失去功能时，便可能导致细胞的不正常增生，甚至产生肿瘤。
知道了发病机制，只要找到方法抑制发生异常的酪胺酸激酶，或许就得以控制癌症──这就是 TK 标靶药物研发的核心概念。
明星标靶药物的诞生：伊马替尼
德鲁克尔博士的贡献，则在于承袭前述基础研究的成果，研发出治疗慢性骨髓性白血病（Chronic myelogenous leukemia, CML），也是世界上第一款酪胺酸激脢抑制剂（TKI）标靶药物「伊马替尼」（imatinib）。
1845 年已经有纪录描述这种疾病，但直到 1985 年才有研究指出，致病的主要成因为患者的骨髓造血细胞中出现染色体易位（chromosome translocation），后续的研究发现患者因此会制造 ABL/BCR 基因嵌合蛋白。未发生易位前的 ABL 蛋白就是一种酪胺酸激酶，在白血球产生的机制中就像个开关，会视需求打开或关起──而当这个开关卡住无法关闭，就会导致白血球无限制的增生──也就是白血病。
BCR-ABL 融合蛋白因缺少调节区域，会不停的与 ATP 结合并将磷酸加到下游分子上，导致细胞不正常增生。为了抑制此现象，经过专一性筛选的小分子药物可以竞争 ATP 结合的位置，因此下游分子不被磷酸化及活化。
因此，理论上如果用小零件卡住这个开关，就可以阻止白血球异常增生──也就是针对此酪胺酸激酶接合 ATP 的位置，设计出小分子占领其位置让它无法工作（无误），从而抑制白血球过度产生的讯息传递链，就可以控制白血病啦！但是，事情当然没有想象的这么简单，这个分子必须要能够通过临床测试，不会在杀死癌细胞的同时引发太多副作用才行。
在德鲁克尔博士开始实验的那几年，慢性骨髓性白血病病患预后的情况一般而言相当糟糕：约有 25-50% 确诊的患者会在一年内死亡，临床现场的经验促发他不畏重重关卡，决心找到真正有效的治疗方法。这个历经重重测试、与两个制药公司的临床试验才得以诞生的药品，就是第一代标靶药物伊马替尼（imatinib），商品名「基利克？」（Gleevec？）。这个药物的诞生，使今日慢性骨髓性白血病患者生存率，与常人并无太大的差异。
将抗体应用于治疗癌症：西妥昔单抗
前面有提及，酪胺酸激酶主要可分成两种，在细胞膜上的受体及细胞质内运作的酵素。伊马替尼就是用以阻断细胞质内酪胺酸激酶运作的小分子；而接下来的故事，则是使用抗体（antibody）来阻断细胞膜上的受体酪胺酸激酶的作用，也就是另一位唐奖得奖人约翰？曼德森的贡献。
1950 年代，科学家就发现了表皮生长因子（epithelial growth factor, EGF）能够促进细胞的生长及发育。表皮生长因子事实上不会进入细胞内，会经由细胞膜上的受体（EGF Receptor, EGFR）来产生作用，EGFR 也是种酪胺酸激酶，藉由磷酸化下游分子传递讯息。就如前面的故事，当酪胺酸激酶出了错──在这个例子中，当细胞表面有了太多的 EGFR 或其发生突变──便可能引发细胞的大量增生而形成癌症。
细胞表面的受体（Receptor），有点像细胞膜上专门接收特定分子讯息的小信箱，在 EGFR 的例子中，当它收到了表皮生长因子的信息，就会进行磷酸化启动细胞生长发育的讯息传递；但当细胞表面的小信箱多得不正常，细胞也会不正常成长──也就是癌细胞的起源。如果想阻止癌症，该如何处理这么多 EGFR 小信箱？一个让信箱失效的好办法：拿长得很像的垃圾信件塞爆它。
这时正是免疫科学中，能够辨识细胞表面特殊分子的抗体出场的时机了，在 1980 年代初期，免疫科学并不曾被视为癌症的潜在疗法。约翰？曼德森博士与同事成功找出能够与变异的 EGFR 结合并且抑制其功能的抗体：西妥昔单抗（cetuximab），商品名「尔必得舒？」（Erbitux？）。同样历经层层测试的西妥昔单抗最终在 2004 年上市，而后成为大肠癌、头颈癌（范围涵盖颜面、鼻咽腔、口腔、咽喉、颈部）等癌症的重要标靶药物；后续有更多研发跟进使用抗体作为标靶药物，来抑制受体酪胺酸激酶的活性。
表皮生长因子受体（EGFR）在接收讯号分子（EGF）后会二聚化（dimerization），使受体细胞内侧的活化酪胺酸激酶区域（domain)磷酸化自己，接着活化一连串下游分子。约翰？曼德森博士研发出的抗体可以与讯号分子竞争受体结合位，所以受体不会活化；亦或促使细胞回收受体及启动免疫反应使细胞死亡。
破解复杂生命谜团的漫长接力赛还未结束
正如细胞中的讯息传递，是经历多种化学物质环环相连的复杂接力赛；人类要治疗并解密癌症的致病机转更是一场漫长的接力赛，是众多的科学家投入了他们的光阴岁月，才得以逐渐拨云见日、去破解复杂生命故事中的每个环节。1980 年代杭特博士发现酪胺酸磷酸化机制、辨识致癌基因的基础研究是标靶治疗得以蓬勃发展的基石；而接着 2001 年德鲁克尔博士推动的第一支 TKI 标靶药物伊马替尼上市，和 2004 年曼德森博士研发的第一个 EGFR 抗体标靶药物西妥昔单抗上市，也才让癌症治疗的曙光渐渐乍现。直至今日，仍有许多人投入标靶药物的研发，不论是药物或是治疗癌症的种类都在逐步增加中。
人类与癌症千年的抗争还未结束，但眼前不再只有一片漆黑；只要我们怀着像是这三位唐奖生医奖得主；以及众多科学家们在面对问题时的科学精神：在谜团与困境中不屈不挠，面临失败时永不放弃，并总是以最大的努力去找寻重要问题的答案。终有一天，我们能击败这个困扰已久的恶梦。
参考数据：
·O’Dwyer, M. E., & Druker, B. J. (2000). STI571: an inhibitor of theBCR-ABL tyrosine kinase for the treatment of chronic myelogenous leukaemia. Thelancet oncology, 1(4), 207-211.
·Patil, N., Abba, M., & Allgayer, H. (2012). Cetuximab and biomarkers in non-small-cell lung carcinoma.Biologics: targets & therapy, 6, 221.
·Druker, B. J. (2009). Perspectives on the developmentof imatinib and the future of cancer research. Nature medicine,15(10), 1149.